2,3,7,8-TCDD

Introduzione

Le diossine sono composti organici aromatici clorurati la cui struttura chimica di base consiste in due anelli benzenici legati ad uno o più atomi di cloro, e legati fra loro da uno o due atomi di ossigeno. Con il termine «diossine» si fa riferimento a sostanze diverse con caratteristiche chimiche e proprietà simili, che possono essere classificate in: 

  1. Policlorodibenzodiossine – PCDD propriamente detti diossine

  2. Policlorodibenzofurani – PCDF detti anche Furani

A causa delle simili caratteristiche di tossicità, a queste due famiglie di composti si aggiungono generalmente policlorobifenili, comunemente conosciuti come PCB.

Le diossine sono formate da due anelli aromatici uniti tra loro da ponti ossigeno (due per le PCDD, uno solo per i PCDF), caratterizzati dalla sostituzione di uno o più atomi di idrogeno con atomi di cloro.

Grazie a tutte le possibili disposizioni degli atomi di cloro sulla struttura di base, la famiglia delle PCDD comprende 75 composti, fra cui il più noto e il più tossico è rappresentato dalla 2,3,7,8-tetraclorodibenzodiossina (o 2,3,7,8-TCDD), diossina che tratteremo di seguito.

Struttura TCDD

Tossicità

La diossina in questione può provocare sia tossicità acuta che cronica, questo dipende dal periodo di esposizione. Studi su animali dimostrano che il TCDD è un potente cancerogeno che altera molteplici vie endocrine.

20µg/Kg di TCDD su peso corporeo rappresentano un valore per il quale si possono verificare danni epatici e pancreatici, anche gravi.

Per quanto riguarda la DL50 nell’uomo il valore è 12,5 mg/Kg di peso corporeo.

Tossicità acuta

È tipica di eventi incidentali e/o esposizioni professionali.

La cloracne è stata storicamente la prima espressione clinica e patologica collegata all’esposizione alle diossine. La malattia si manifesta con eruzioni cutanee e pustole simili a quelle dell’acne giovanile, ma con possibile estensione sull’intera superficie corporea e con manifestazioni che si protraggono nel tempo, nei casi più gravi possono durare anni o essere permanenti.

Tossicità cronica

È tipica di eventi incidentali e/o esposizioni professionali.

La cloracne è stata storicamente la prima espressione clinica e patologica collegata all’esposizione alle diossine. La malattia si manifesta con eruzioni cutanee e pustole simili a quelle dell’acne giovanile, ma con possibile estensione sull’intera superficie corporea e con manifestazioni che si protraggono nel tempo, nei casi più gravi possono durare anni o essere permanenti.

cloracne
Bambino affetto da cloracne

Meccanismo a livello cellulare

La sostanza tossica induttrice entra all’interno della cellula attraverso la membrana plasmatica; le molecole di piccole dimensioni o apolari tendono ad attraversare la membrana per diffusione passiva attraverso il doppio strato lipidico che la costituisce seguendo un gradiente di concentrazione.

Essa si lega con il recettore citosolico AhR, in seguito, va incontro ad un cambiamento di conformazione che permette di esporre una sequenza di localizzazione nucleare, con conseguente traslocazione del complesso nel nucleo.

Più in particolare, la TCDD agisce andandosi a legare al recettore AhR che si trova nel citoplasma. Il legame TCDD-AhR provoca il rilascio della proteina regolatoria inibitrice Hsp90 da AhR.

Meccanismo TCDD
Meccanismo d'azione TCDD

Il legame del ligando, sia esso endogeno o esogeno (es. diossina), induce dei cambiamenti conformazionali in AhR che determinano il rilascio delle proteine accessorie e l’attivazione del recettore.

Il TCDD si lega al recettore citosolico AhR, che ha localizzazione pressoché ubiquitaria all’interno dell’organismo. Quando questo recettore viene attivato avviene un cambiamento conformazionale che permette d’esporre la sequenza di localizzazione nucleare ARNT e la conseguente traslocazione del nucleo.

A questo punto il complesso costituito da TCDD-AhR migra nel nucleo. Al suo interno si lega il fattore ARNT e il complesso ligando-AhR subisce una dimerizzazione, che induce la trascrizione di specifici geni chiamati DRE. Questi geni sono implicati nei meccanismi di differenziazione e divisione cellulare, nel metabolismo di alcuni ormoni – come ad esempio quelli tiroidei – e di alcuni fattori di crescita.

Recettore Ah

Le diossine sono caratterizzate da una struttura chimica planare che permette di interagire con lo stesso recettore citoplasmatico, il recettore per gli idrocarburi AhR. L’affinità di legame tra molecola e recettore è direttamente proporzionale al numero di atomi di cloro sostituiti nelle posizioni laterali. Esso fu identificato per la prima volta nel 1976; si tratta di un fattore di trascrizione ligando-dipendente con struttura elica-loop-elica che regola l’espressione di una serie di geni in una vasta gamma di specie e di tessuti. I contaminanti ambientali come le diossine o gli IPA non alogenati, rappresentano la classe di ligandi più caratteristica per il recettore.

Il TCDD è un ligando di AhR ad alta affinità e viene scarsamente metabolizzato. Questa sue caratteristiche portano ad un’aumentata attivazione di AhR e alla conseguente deregolazione delle sue funzioni fisiologiche.

La ricerca non ha ancora chiarito molti aspetti funzionali di questo recettore, perciò molti aspetti sono tutt’ora poco conosciuti.

Bibliografia

Ministero della Salute – Clicca qui

J. Watkins e C. Klaassen, Elementi di tossicologia,  CEA Editore, 2013

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